王佐，字孟辅，海丰人。中举入太学，遂贯通经史百家，精于理财之道，任史科给事中，以奏对详雅，仪表端凝，有大臣体，博得皇太子青睐。被越级提升为行在户部右侍郎，委以理财重任，六年转左职。平江伯陈宣借口漕卒艰辛，建议抽调南方百姓轮番转运，王佐以“东南民力已尽”为言，竭力反对，将陈的提议压下，不久被派往甘肃督理军饷。土木之变，与邝野、丁铉、王永和、邓棨在土木堡同死难，赠少保，官其子道户部主事，成化初，谥忠简。
王佐任吏科给事中，奏对详雅，仪态端庄，博得皇太子朱瞻基青睐，晋升为户部左侍郎，委以理财重任。当时，太仓、临清、德州、淮徐等地府仓不尊法典，积弊严重，王佐奉令到各处稽查，申饬律例，整顿法度，惩贪治渎，吏治为之一振。
平江伯陈瑄向朝廷上奏运粮兵士困苦，欲抽调民夫代为转运，王佐以“东南民众力已尽”为由，竭力反对，宣德皇帝依王佐言，仍按原例行事。王佐奉旨承办宣府屯田、甘肃军饷等事宜，王佐深明“计然”之策，竭力应办，办事公道，赏罚分明，处事得体，深得朝野赞誉。宣德皇帝赐衣，并颁赐王佐敕：“西北苦寒，念尔提督转运粮饷辛勤，特赐尔织金拧丝衣服一袭，尔体朕爱恤军民之心，务在区筹得宜。俾人不劳而粮饷足用，庶副委任之重。”朝廷命户部侍郎王佐监督京城仓粮，颇有清名，后朝廷又委王佐督理通州至直沽河的河道疏浚事宜。
英宗即位，王佐奉命出镇河南，查稽地方驻军征敛粮税弊端，经过调查，他上书建议：“除边境卫所外，税粮皆有户部督理。”皇帝准奏。不久，王佐被派往甘肃督理军饷。王佐钦差长芦，督理盐税，厘定规章，严加查巡，惩办渎职之吏，重罚枉法之徒，盐道境况肃然有序，朝廷激赏之。因政绩卓然，王佐擢升户部尚书，兼署吏部。当时，战事频繁，耗资巨大，国库亏虚，全靠王佐从容调剂，节缩有方，国家财力尚未匮乏。
瓦剌大举入侵，宦官王振挟英宗亲征，诸公、侯、伯、尚书、侍郎以下50万人马仓促出发，刚至宣府，即遇暴风雨。王佐与兵部尚书邝野恐出兵不利，要求停止进发，遭到王振拒绝。二人怀揣奏疏跪于草丛，苦苦哀求，要求见皇上，从朝至暮，不得所请。大军到达大同，监军郭敬报告敌军实情，王振才感到形势不利，下令退兵，却又让皇帝绕道宣府，临幸自己的老家蔚州。王佐、邝野鉴于战事已迫在眉睫，请皇上急速入关避敌，并加强后军戒备，王振不予理睬。二人进帐面请，王振派人拉出，并让其跟随老营行动。明军退至怀来县土木堡，被瓦剌军围攻，明军大败，土木堡一役，明英宗被俘，王佐等66名大臣罹难，数百名侍从丧生，50万大军覆没。
朝廷为旌王佐气节，特赠“荣禄大夫、少保尚书”，并下谕葬祭，旨授其子震为户部主事。后朝廷再下谕旨，于庆云县枣园桥西三王村敕造“王佐祠”，春秋祭祀。明宪宗成化年间，赐王佐谥号“忠简”。