杨博，字惟约，号虞坡，山西蒲州人。早年随翟銮巡视九边时便受赏识，其后在兵部受到张瓒、毛伯温两位兵部尚书的器重，任右佥都御史，巡抚甘肃时，兴屯田、修水渠、筑屯堡，使百姓安居乐业，境内肃然。后任兵部左侍郎，经略蓟州、保定军务，两次击退蒙古首领把都儿和打来孙的进攻，累官至兵部尚书、太子少保。受命总督宣府、大同和山西军务，造偏箱、修守备，屡受嘉奖，其后调任蓟辽总督，回朝任兵部尚书、少保。深受世宗倚重，视为左右手，又改任吏部尚书。穆宗时接连加封少傅兼太子太傅、少师兼太子太师，因病重致仕归乡，去世时年六十六，获赠太傅，谥号“襄毅”。
杨博，最初受任为盩啡知县，调迁到长安，后被征召担任兵部武库清吏司主事，又任兵部职方清吏司郎中。大学士翟銮奉命巡视九边的守备部署时，以杨博随行，杨博对途中所经过的山川地势，民情风俗，驻军人数和战斗力强弱，都作了详细的记录。抵达甘肃时，臣属的少数民族部众几百人阻塞道路请求封赏，翟銮顾虑前来求赏的人会更多，自己无法遍赏。杨博便请求翟銮召集卫士备齐仪仗后，将少数民族民众召集到辕门外，训斥他们没有全体远迎天子宰相，准备将他们绑送有关官员，众人环列跪拜请罪，翟銮便对先来的人稍示赏赐，其余的人都因畏惧而不敢再来。
翟銮返回京师后，举荐杨博，认为他可以担当大任。吉囊、俺答在年关时骚扰边关，兵部尚书张瓒一概倚仗杨博经办，有时世宗半夜传下手谕，杨博依事条分缕析，都合乎嘉靖心意。毛伯温接替张瓒任职后，杨博本该调走，毛伯温却特意上奏挽留他。不久，调任山东提学副使，转任督粮参政。
朝廷破格升任杨博为右佥都御史，巡抚甘肃，杨博到任后，杨博大兴屯田，请求朝廷招募民众垦田，永不征收用租。又利用农闲季节，修筑肃州、榆树泉、甘州和平川境外的大芦泉等地的墩台，开凿龙首等地的水渠。当初，罕东属人为了避免土鲁番人的扰乱，迁徙至肃州境内，经常与当地居民发生械斗，杨博为其修筑金白城等七座屯堡，并召集罕东属人的首长率领部属迁至堡内居住，于是肃州境内秩序井然。不久，杨博因指挥部下守边有功，升右副都御史，后因母丧归乡。
咸宁侯仇鸾镇守甘肃时多有劣迹，被陕西三关总督曾铣弹劾，杨博也揭露其三十多件贪赃枉法之事，仇鸾升任平虏大将军后，多次在世宗面前诋毁杨博，世宗都未听从。仇鸾被陆炳揭其私及不轨之事，遭革职忧惧而死，死后被嘉靖以“叛逆”的罪名开棺戮尸。杨博在家中被任命为兵部右侍郎，不久又转为兵部左侍郎，还兼任佥都御史，经略蓟州和保定的军务。
俺答迫近京师，从潮河川入关，谏者纷纷请求做好防备，因水流湍急，不能修筑城墙，杨博依照水势修建石墩，安排戍卒守卫，自己返京督守京城九门。当时，因为敌寇警报，便分派兵士守卫城垛，杨博告诫：“敌寇来了，必须镇静，怎么能事先自扰！”罢免了县令。不久调任蓟、辽、保定总督负责军务。杨博认为蓟州近临京都，护卫京都地区和皇陵为大，便分遣众将，划地设防。
蒙古首领把都儿和打来孙率领十多万骑兵劫掠蓟镇并猛攻边墙，杨博身不解甲，在古北口关上枕戈面宿，并督促总兵官周益昌等全力抗敌。世宗得知后，赏赐给杨博徘豸衣，并用重金镐劳官兵。蒙古人在古北口攻打四昼夜不能破关，便改攻他处，杨博又招募敢死之士，利用夜暗，举火惊扰敌营，蒙古人被迫退走，杨博因功升右都御史，儿子受封锦衣千户。打来孙又率部劫掠益昌，被杨博击退，杨博因功升兵部尚书，录防秋之功，加授太子少保。当时，严嵩父子招揽权力，诸司职权时常受到干扰，杨博恪守职责，一切不允通融，严嵩颇为恼恨。
杨博因父丧而辞官，接替他的兵部尚书许论被罢官，世宗重新起用杨博。杨博因终丧期未满，上疏推辞，但当时大同右卫被围长达六个月，城中缺粮，形势危急，世宗命杨博总督宣府、大同和山西军务，杨博身着孝服急速出关赴任。至关时，围城敌军已被侍郎江东等所部明军击退，杨博便慰问守城官兵，医伤悼死，恤死难者的家属，并上奏朝廷，提出十条处理善后的事宜，事后朝廷留杨博镇抚边城。
杨博奏请免除被敌寇占领的地方的租税，于是招募其中的壮丁做义勇，分别隶属各将官。杨博根据边驻守军不习车战，无法阻挡敌骑驰突的状况，奏请建造偏箱一百辆，分左、右卫车，御敌时可互相声援。大同边墙年久失修，杨博即组织军民，急速修缮，改善守备设施。为保障紫荆关和明朝历代皇帝陵寝的安全，杨博一面派兵严守银钗、马驿各山岭，一面加强居庸关南山的守备。为了堵绝蒙古人进入山西的通路，又修缮阳神等地的边墙和壕堑，在大同牛心山等地，筑成城堡九座、墩台九十二座，连接大同左卫的高山站，直抵大同镇城。同时疏浚了两条各长十八里的大壕、六十四条小壕，耗费五十天时间完工，受到朝廷嘉奖赏赐。
世宗几度想将杨博召回，又顾虑边境，便询问严嵩，严嵩一向不喜欢杨博，奏请命江东暂署兵部事务，等待防秋完毕后再慢慢计议，于是不召杨博，防秋完毕后，加封为太子太保，依然留任镇守。哱素把伶和叛人了都记等几度拥轻骑袭扰边关，杨博先后设计将其擒获，并几次派出骑兵袭击敌军，敌军稍稍迁移营帐。杨博倡议修筑前总督翁万达所创设的边墙，招回被敌军劫掠的百姓一千六百多人，又奏请疏通宣府、大同荒田的水利设施，少征租税，朝廷准奏，改任蓟辽总督。防秋再次完毕后，朝廷打算召回杨博，吏部尚书吴鹏不赞成，郑晓当时署理兵部事务，争辩道：“杨博在蓟、辽则蓟、辽安定，在兵部则九边都得平安。”杨博于是被召回，加封少保。
世宗曾对内阁大臣说：“自从杨博入朝，朕常常忧虑边关，与杨博议论让他预先谋划。”杨博进言：“当今九边，蓟镇最重要。臣奏请陛下敕令边臣驱逐大同的敌军，使他们不能接近蓟，宣、大诸位将领从独石侦察情况，在黄花、古北诸要害预先设防，不使一骑入关，便是首功。”世宗称是。
敌军拥众窥视蓟州，声称要进犯辽阳，蓟辽总督杨选率师东进，杨博传檄制止，又亲自给他写了三封信，杨选最终未听从意见。杨博抚摩着案几叹息：“败了啊！”紧急征兵增援，敌军已击溃墙子岭守军，进犯通州，世宗叹息道：“庚戌年的事情又重现了。”几路兵马先后赶到。任命宣、大总督江东统帅文武大臣分路驻守皇城、京城，镇远侯顾寰把京营兵分布在城内外，敌军受阻后向东而去，蹂躏顺义、三河，大肆劫掠之后退去。援兵不发一箭，沿途击毙零散的敌骑或伤残之敌报称首功，世宗怏怏不乐，告诉杨博说：“敌贼饱掠而去，以后怎么惩戒？”便诛杀了杨选。杨博担忧自己，而徐阶全力保护，世宗念及杨博之前的功绩，没有治罪，此后很久，杨博改任吏部尚书。
穆宗根据世宗的遗诏，录用曾因劝谏而被治罪的大臣们，死者都受赠赐抚恤。当时统计众吏，山西人没有一人被罢免，给事中胡庆嘉弹劾杨博庇护同乡，杨博接连上疏请求退休。朝廷抚慰挽留，而且对舆论进行了驳斥，在一品官任上三次满考后，杨博升为少傅兼太子太傅。
穆宗打算巡游南海子，杨博率领同僚劝谏；御史詹仰庇因直言被罢免，杨博进行争辩；屯盐部御史庞尚鹏遭议论，杨博提议挽留他，因此违背穆宗之意，便称病归乡。尚书刘体乾等上奏求留杨博未果。大学士高拱执掌吏部时，举荐杨博堪为将才。穆宗下诏令他任吏部尚书兼理兵部事务。杨博陈述蓟、昌战守的方针策略，称：“言官认为居守城墙是胆怯，这话可以听听，其实没有什么效果。在墙外迎击，害占七成利为三成；在墙内格斗，利占一成害为九成。凭借城墙据守，称为先抵战场等待敌人。名义称守，实际上是战。臣任部督，曾抗拒打来孙的十万之余，认为应当毫无疑虑地据守城墙。”因此陈述明确呼应与援、申明驻守、安排京营、晓谕少数部族、修正内治等事，穆宗全都听从他的意见。
高拱罢官，改派杨博负责吏部，晋升少师兼太子太师，因功录一子为国子生，赏赐甚多。杨博在夕月坛分祭夜明之神和天上诸星宿时突然发病，回府后便请求致仕归里，几次坚持后才获明神宗准许，朝廷派其子杨俊民、杨俊卿同行侍奉。在家乡逝世，享年六十六岁，神宗听闻后为其辍朝一日，赠太傅，谥号襄毅，任命杨博子一人为中书舍人，死后徐阶为其撰神道碑铭。
杨博，魁梧丰壮，遇事能安闲处置，有胆识、度量，被严世蕃称为“天下三才”之一。出入朝廷四十多年，始终以兵事著称，著有《虞坡集》及各类奏议共八十四卷。